Quận Santa Cruz là một trong những quận ban đầu của California, được thành lập năm 1850 vào thời điểm thành lập bang.

Sơ khai, quận được đặt tên là "Branciforte" sau khi người Tây Ban Nha tìm thấy thổ dân da đỏ ở đây năm 1797; con kênh lớn của cùng, Branciforte là khởi nguồn cái tên này. Gần hai tháng sau, quận lại được đổi thành "Santa Cruz" ("Thánh giá"). Toà thánh Santa Cruz xây dựngnăm 1791 và hoàn thành năm 1794, bị động đất phá huỷ năm 1857, nhưng một mô hình thu nhỏ đã được dựng lại vào năm 1931.